RSCA 3 – Dépistage et intolérance médicamenteuse

Monsieur D, 65 ans, est un ancien ouvrier sur une chaîne de montage dans l’automobile. Dans ses antécédents, on note une HTA sous bithérapie (béta bloquant et IEC), une insuffisance cardiaque modérée avec une FEVG à 55%, une dyslipidémie sous statine, un syndrome coronarien dans les années 1990 (pour lequel il est sous kardegic en prévention secondaire), un tabagisme actif à environ 45 paquets année (début à l’âge de 20 ans, il fume en moyenne 20 cigarettes par jour).
A l’interrogatoire, je lui demande ce qui l’amène. Il me répond « rien, juste le fait que je n’ai plus de médicaments ».
Je suis étonné par la posologie du tahor, qui est d’une prise tous les deux jours. J’interroge mon praticien qui m’explique qu’il avait mal supporté à pleine dose avec de fortes myalgies à l’époque de l’introduction du traitement.
Je demande à Monsieur D s’il a noté de nouveaux symptômes par rapport à la consultation, s’il y a des choses dont il veut nous faire part. Il me répond que non, tout va bien. Je vois dans ses antécédents qu’il fume, je lui demande si c’est toujours d’actualité. Il me dit « oui, toujours, et je n’ai pas envie d’arrêter ! ». En effet, malgré les nombreuses tentatives d’information de la part de son médecin, il n’en démord pas. Il n’a d’ailleurs jamais essayé d’arrêter. Je lui demande s’il a déjà fait un examen d’imagerie pour faire le point sur l’impact du tabac sur ses poumons et je m’aperçois dans l’historique des consultations que des radiographies et scanners ont déjà été prescrits mais jamais réalisés par le patient. « J’ai déjà fait une radio il y a 10 ans, il n’y avait rien ».
Je décide de passer à l’examen clinique, voyant qu’il n’est pas très coopératif. Il s’allonge, j’écoute ses bruits du cœur, ses poumons, quelques râles diffus en rapport avec une probable bronchite chronique. Pas de souffle vasculaire. Son ventre est souple, je l’interroge sur son transit, il me dit que tout va bien, pas de sang, pas de diarrhée, pas de constipation. Ensuite je lui demande s’il a des difficultés à uriner. Il m’explique qu’il se réveille trois ou quatre fois par nuit et que son jet est faible. Il n’en avait jamais parlé auparavant alors que cela dure depuis au moins 3 ans. Il y a 10 ans, un dosage de PSA avait été réalisé dans le cadre du dépistage proposé par la société française d’urologie (PSA + TR à partir de 50 ans). Son taux était à l’époque à 5, ce qui avait conduit le patient en consultation chez un urologue qui avait décidé de faire des biopsies qui sont revenues négatives. Une imagerie concluait à une hypertrophie bénigne classique et depuis son taux de PSA est toujours stable à 5ng/mL.
De retour derrière le bureau, on rediscute avec le patient de son problème de tabac, il finit par accepter de faire un scanner en lui expliquant les enjeux. Les résultats du scanner nous seront transmis la semaine d’après, sans anomalie notable, en particulier pas de nodule suspect.
Compte tenu des troubles fonctionnels urinaires, on lui explique quelques règles hygiéno-diététiques et l’on décide d’instaurer un traitement par alfuzosine à la dose d’un comprimé le soir au coucher. Le patient sera reconvoqué un mois après pour faire le point sur ses symptômes.

J’ai souhaité traiter de ce cas clinique car il reprend 3 items assez fréquents pour lesquels je ne suis pas forcément à l’aise, à savoir :

I – L’intolérance aux statines : Que doit-on faire ?

II – L’hypertrophie bénigne de prostate : Quel bilan et quel traitement en première intention ?

III – Dépistage du cancer du poumon chez les fumeurs : Quels examens et à quel fréquence ?

I – L’intolérance aux statines : Que doit-on faire ?

La prescription des statines dans l’hypercholestérolémie est bien connue en prévention secondaire. En revanche, en prévention primaire, à part pour les patients diabétiques et les patients à haut risque cardiovasculaires, elles ne doivent pas être prescrites. En premier, il est recommandé de proposer les règles hygiénodiététiques qui comprennent :
– Réduction des lipides, surtout saturés, et adaptation des apports glucidiques
– Réduction des apports sodés
– Diminution de la consommation d’alcool
– Augmentation de la consommation de fibres et de micronutriments naturellement présents dans les fruits, légumes et produits céréaliers
– Augmentation de la consommation d’acides gras polyinsaturés oméga 3 (poissons) et ou réduction des apports de cholestérol alimentaire
– Réduction des apports énergétiques.
– Pratique d’une activité physique
– Perte de poids
– Sevrage du tabac

Dans les larges essais randomisés sur les statines, le pourcentage d’effets secondaires a toujours été < 5%, similaire à ceux des groupes placebo. Dans les études en vie réelle, ce taux pourrait monter jusqu’à 20-25% avec un impact certain sur l’observance et la qualité de vie. Cette différence est attribuable à la sélection des patients dans les essais. Des facteurs de risque ont été identifiés :
– Endogènes : âge > 80 ans, sexe féminin, ethnie asiatique, IMC < 20, diabète, hypothyroïdie, insuffisance rénale ou hépatique, antécédents personnels ou familiaux de crampes et douleurs musculaires.
– Exogènes : Dose élevée de statine, alcoolisme, coprescription de fibrate, interaction médicamenteuse

1) Les différents types d’intolérance

Les myalgies sont l’effet secondaire le plus souvent rapporté par les patients (jusqu’à 30%). Très difficiles à décrire, elles peuvent prendre la forme de courbatures, fatigue, algies plus ou moins diffuses, voire crampes ou douleurs tendineuses.

La myosite est définie par des myalgies avec élévation modérée des CPK (<10N).

La rhabdomyolyse est la plus sévère des complications musculaires. Potentiellement mortelle, la lyse musculaire est majeure (CPK > 10N), mais elle est heureusement très rare (< 1 sur 1 million de prescription) avec les statines actuellement commercialisées.

Les mécanismes sous-jacents aux douleurs musculaires sont inconnus. De nombreuses hypothèses ont été explorées : susceptibilité génétique, interactions médicamenteuses, déficit en vitamine D ou en coenzyme Q, interaction avec le métabolisme de la mitochondrie musculaire, auto-immunité.

2) Diagnostic

Classiquement, les symptômes suivent la prise du médicament, s’amendent à son arrêt et recommencent après la reprise. Cependant, les douleurs musculaires sont banales et fréentes en dehors de toute iatrogénie (causes rhumatologiques notamment). Après l’initiation du traitement elles peuvent survenir précocement (< 1 mois) ou tardivement, elles sont cliniquement variables d’une statine à l’autre.
Par ailleurs, il n’existe pas de marqueur spécifique. En effet, l’élévation des CPK est courante après une crampe, un effort modéré ou chez les sujets noirs.
Toutefois, l’existence de facteur de risque de myalgies, la survenue précoce, les crampes des mains et des pieds, l’atteinte des ceintures et une rémissions légèrement retardée pour les statines à demi-vie longue (> 15 jours pour l’atorvastatine et la rosuvastatine), souvent retrouvés, aident à incriminer le traitement.
Par ailleurs, il est important de rechercher des diagnostics différentiels :
– Causes de myalgies
o Exercice physique, traumatisme
o Virose
o Déficit en vitamide D
o Dysthyroïdie
o Cushing ou insuffisance rénale
o Hyperparathyroïdie
o Fibromyalgie
o Polyarthrite rhumatoïde, lupus
o Polymyosite
o AOMI
o Tendinopathies
o Iatrogénie : Corticoïdes, neuroleptiques, antirétroviraux, cocaïne, amphétamine
– Causes d’élévation des CPK
o Exercice physique, traumatisme, crampes
o Virose
o Hypothyroïdie
o Ethnie noire
o Alcoolisme
o Myopathies métaboliques
o Idiopathie
o Cocaïne, amphétamine, neuroleptiques
De très rares myosites nécrosantes auto-immunes ont été décrites sous statine. Par ailleurs, ces hypolipémiants peuvent démasquer une myopathie sous-jacente restée quiescente, en en exacerbant les symptômes. En l’absence de déficit musculaire franc ou d’élévation importante des CPK, la probabilité d’une telle myopathie reste très faible.
Des symptômes musculaires qui persistent à distance (> 1 mois) après l’arrêt de la statine doivent faire rechercher une autre étiologie.
En cas d’élévation des CPK, il faut éliminer une cause non médicamenteuse.

3) Comment prévenir ?

Si présence de facteur de risque de myalgie, il faut doser TSH, CPK, urée et créatinine avant le traitement. Il faut expliquer au patient l’éventualité de cet effet indésirable et le profil général de bonne tolérance de cette classe, en lui conseillant de reconsulter si besoin. Le revoir entre 6 et 12 semaines après. Pour certains, demander un premier dosage de CPK sous statine en précisant bien de ne pas faire de sport 72h avant pour obtenir une « valeur de base sous traitement.

4) Prise en charge

Plusieurs options sont possibles mais aucune n’est formellement validée.

a) Maintien des statines

Etant donné le très large corpus de preuves de leur bénéfice cardiovasculaire, le maintien est le plus souvent privilégié en première intention. Il est conseillé en premier lieu de faire un « wash out » : 2 à 3 semaines pour la rosuvastatine et l’atorvastatine, 1 semaine pour les autres. Ensuite, on peut :
– Garder la même statine et redescendre à une dose inférieure. En effet, les effets secondaires semblent dose-dépendants.
– Proposer la même dose en discontinu : 1 jour sur 2 ou, plus facile pour l’observance : lundi, mercredi, vendredi. Ce schéma est à privilégier pour les molécules à demi-vie longue (rosuvastatine, atorvastatine). Il a montré son efficacité dans plusieurs petites études chez plus de ¾ des patients auparavant intolérants.

b) Changer de statine

Malgré l’effet classe, certains patients peuvent tolérer une statine et pas une autre. Aucune comparaison valable méthodologiquement ne fait recommander une molécule en particulier. La simvastatine et l’atorvastatine ont été les plus étudiées : c’est avec elles que les effets secondaires ont été surtout décrits. On recommande d’essayer 3 statines différentes dont une à demi(vie courte telle la fluvastatine 80 LP avant de déclarer le patient intolérant.

c) Arrêt du traitement

Si le risque cardiovasculaire est faible à modéré et si le LDL et si le LDL n’est pas au-delà de 15% des anciennes valeurs cibles, la premier option est d’arrêter la statine. Les phytostérols alimentaires (pro-activ, actistérol, danacol) induisent une réduction modeste mais réelle du LDL-C. La levure de riz rouge contient de la lovastatine, statine naturelle. Elle n’a pas été commercialisée car peu efficace, elle donne un taux plutôt élevé de rhabdomyolyse. Evaluée dans un essai randomisé en aveugle contre 20 mg de pravastatine, elle induit la même baisse de LDL et le même pourcentage d’effets secondaires. Il est très difficile de savoir la quantité exacte de statine contenue dans un comprimé, c’est pourquoi cette prescription n’est recommandée qu’en dernier recours et certainement pas en adjonction d’une statine.

d) Autres hypolipémiants

D’autres médicaments diminuent le LDL mais n’ont pas démontré de bénéfices solides en termes de réduction du risque cardiovasculaire. On les utilise en seconde intention en cas d’intolérance complète aux statines. Parmi ceux-ci, l’ézétimibe est à privilégier étant donné son profil de tolérance et les preuves de prévention déjà existantes. En cas de diabète, les fibrates, bien tolérés, peuvent être une alternative. Les anticorps anti-PCSK9, à l’étude chez des intolérants aux statines, seront peut être une solution à ce problème fréquent.

II – L’hypertrophie bénigne de prostate : Quel bilan et quel traitement en première intention ?

La prévalence de l’HBP augmente avec l’âge. Ainsi, elle passe de 20 à 90% entre 40 et 80 ans.

1) Physiopathologie

L’HBP correspond à une tumeur bénigne localisée au niveau de la zone de transition de la prostate proche de l’urètre, alors que le cancer concerne surtout la zone périphérique. La prostate est constituée de deux lobes latéraux de part et d’autre de l’urètre ainsi qu’un lobe médian plus ou mois développé et proéminent dans la vessie. Les causes de l’HBP ne sont pas très claires, peut être d’origine stromale, hormonale ou métabolique. L’HBP constitue un obstacle à la vidange vésicale et les symptômes ne sont pas proportionnels à la taille et sont très variables d’un individu à l’autre.

2) Pronostic

Il dépend du retentissement sur la vessie et les voies excrétrices supérieures. La taille de l’adénome et l’importance du résidu post mictionnel sont des facteurs prédictifs d’aggravation. Bien que le risque de rétention urinaire soit faible, de l’ordre de 5%, il est associé à une forte probabilité de traitement chirurgical (70% dans l’année suivante). D’autre part, les lithiases intra vésicales sont 8 fois plus fréquentes chez les patients adénomateux.

3) Diagnostic

A l’interrogatoire, on va recherche les signes :
– Obstructifs : Dysurie initiale, jet faible, mictions en 2 temps ou prolongées, gouttes retardataires, rétention complète ou incomplète, incontinence par regorgement.
– Irritatifs : impériosité, pollakiurie, mictions nocturnes
L’évaluation des symptômes et de la gêne se fait à l’aide de score symptomatique et de qualité de vie (IPSS).
Au toucher rectal, on retrouve une prostate volumineuse mais régulière et indolore avec perte du sillon médian.

4) Examens complémentaires

En cas d’altération de l’état général ou de globe vésical, un dosage de la créatinine est recommandé. Le dosage de PSA ne doit être réalisé qu’en cas de doute diagnostique au TR (induration). Aujourd’hui il n’a pas été mis en place de programme de dépistage organisé pour le cancer de la prostate. La société française d’urologie recommande de faire TR + PSA contrairement à l’HAS qui se contente de proposer le dosage uniquement chez les patients symptomatiques. De nombreuses questions autour du dépistage restent posées, en particulier sur l’intervalle optimal entre deux dosages de PSA, la population cible et surtout l’impact du dépistage organisé en termes de diminution de la mortalité pour l’ensemble de la population dépistée. De plus ce dépistage expose au risque de sur traitement (traitement d’un cancer sans impact sur le pronostic de la maladie, dépistage d’un cancer qui ne serait jamais devenu symptomatique avant le décès du sujet), principalement en cas de cancer diagnostiqué à un stade précoce à risque évolutif immédiat faible. La décision individuelle de réaliser un test de dépistage implique une information du patient quant aux bénéfices potentiels ainsi qu’aux risques associés aux interventions diagnostiques et thérapeutiques.
Toute anomalie du TR doit amener à des biopsies.
Toute élévation du PSA ne doit pas amener d’emblée à une biopsie : elle peut nécessiter un nouveau contrôle à quelques semaines d’intervalle dans le même laboratoire d’analyses (appréciation de la cinétique du PSA). D’autre part, son indication tient compte de l’âge et de l’état général du patient et des bénéfices/risques attendus par la biopsie et la mise en route d’un traitement.
Une information concernant ces différents éléments doit être apportée au patient afin d’expliquer l’attitude proposée et qu’il puisse exprimer ses préférences.
L’indication de la biopsie prostatique est posée par l’urologue en lien avec le médecin traitant et après discussion avec le patient
Pour rechercher un trouble de l’évacuation urinaire, l’urologue fera réaliser une débitmétrie.
Enfin, l’échographie réno-vésico-prostatique permet de visualiser une dilation pyélocalicielle, un RPM, un lobe médian et apprécier le volume prostatique.

5) Traitements

a) Symptomatiques

Les règles hygiénodiététiques :
– Réduire l’alcool et les apports hydriques le soir
– Pratiquer une activité physique quotidienne
– Faire attention aux médicaments pouvant interagir avec le système vésico-sphinctérien (neuroleptiques, anticholinergiques…)

La phytothérapie :
– Tadenan (50mg x 2 /jr), Permixon (160mg x 2/jr)
– Le mécanisme d’action est mal connu
– Elle est bien tolérée
– Indiquée surtout chez le patient âgé avec des symptômes modérés.

Les alphabloquants :
– Alfuzosine (xatral), tamsulosine (omix, josir, mecir) : 1 cp le soir au coucher
– Ils diminuent le tonus de l’urètre postérieur, du col vésical et de la glande prostatique et baissent la résistance à l’écoulement des urines.
– Effets secondaires : Hypotension orthostatique, céphalées, vertiges, troubles de l’accommodation et de l’éjaculation (rétrograde voir anéjaculation).

Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase :
– Finastéride (chibro-proscar), dutastéride (avodart) : 1 cp par jour.
– Ils inhibent la transformation de la testostérone en DHT (d’où une réduction du volume prostatique)/
– Ils ont pour effets secondaires des troubles sexuels (diminution de libido et éjaculation).
– Ils baissent le PSA total de 50% en moyenne.
– Ils sont plus efficaces en cas d’adénome volumineux (>30g)

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 :
– Tadalafil (Cialis) 5mg
– Traitement de la dysfonction érectile, il est maintenant indiqué aussi dans l’HBP.

b) Endoscopie et chirurgie

L’incision cervico-prostatique : Elle est réservée aux patients jeunes et aux petites prostates. Elle donne moins d’éjaculation rétrograde.
La résection endoscopique : Elle dure 1h au maximum (pour éviter le syndrome de réabsorption du glycocolle), se réalise pour des prostates d’un volume inférieur à 70g. Il y a un risque d’hémorragie et d’éjaculation rétrograde.
L’adénomectomie par taille vésicale : C’est une énucléation de l’adénome dans sa totalité en le séparant de la partie périphérique après ouverture de la vessie. Elle est réservée aux adénomes de plus de 70g.

6) Stratégie thérapeutique

En cas de symptômes urinaires invalidants, on débute le traitement médical. Puis, on ré évalue à 1 mois ou alors à 3 mois pour les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase.
En cas d’échecs, on fait des associations thérapeutiques :
– Chez les patients obstructifs avec prostate volumineuse : alpha bloquant + inhibiteur de la 5-alpha-réductase (combodart)
– Chez les patients irritatifs : Alphabloquant + anticholinergiquses
En cas d’HBP compliquée (échec thérapeutique, RAU avec échec d’ablation de la sonde vésicale, hématurie ou infections répétées, calculs vésicaux ou altération de la fonction rénale) : Traitement chirurgical proposé, selon la taille de la prostate et les comorbidités.

III – Dépistage du cancer du poumon chez les fumeurs : Quels examens et à quel fréquence ?

1) Pourquoi dépister le cancer du poumon ?

La première cause de mortalité par cancer en France est le cancer bronchopulmonaire, le plus souvent diagnostiqué à un stade avancé. Les possibilités de prise en charge sont alors limitées. Le dépistage permet au contraire de le détecter précocement, quand un traitement curatif d’efficacité démontrée, la chirurgie, peut être réalisée.

2) Quel examen proposer et à qui ?

Le scanner thoracique à faible dose, annuel, est le seul examen à avoir démontré son intérêt, avec, chez les fumeurs (au moins 30 PA), âgés de 55 à 74 ans, une réduction de la mortalité spécifique de 20% par rapport à la radiographie thoracique, inefficace dans ce contexte. Ce résultat, issu du National Lung Screening Trial (NLST) conduit chez plus de 50 000 américains surveills pendant plus de 6 ans, ne sera pas remis en cause par les essais en cours dans ce domaine, du fait d’une puissance insuffisante.

3) Quel est le cadre actuel de ce dépistage en France

Il n’y a pas, à ce jour, de programme de dépistage collectif organisé. En effet, les inconnues sont nombreuses dans la pratique de routine :
– Incidence de ceux considérés comme « positifs », correspondant à l’indentification d’un nodule pulmonaire solide non calcifié de diamètre supérieur à 5mm.
– Modalités de prise en charge de ces nodules (parmi lesquels moins de 5% ont conduit finalement, dans le NLST, à un diagnostic de cancer)
– Coût des stratégies mises en place
– Compliance des fumeurs pour la répétition des scanners
Cependant, dès la publication des résultats de NLST, plusieurs sociétés savantes ont pris position en faveur d’un dépistage individuel. En France, des propositions consensuelles et pluridisciplinaires ont été publiées pour en assurer une réalisation optimale, à la fois au plan stratégique, technique et éthique. Des fiches d’information à destination des patients et des médecins sont maintenant disponibles pour servir de support à la discussion individuelle nécessaire avant toute prescription d’un scanner de dépistage.

4) Quels sont ses avantages et inconvénients

Selon les chiffres du NLST, si un dépistage annuel par scanner thoracique à faible dose est réalisé chez 10 000 individus éligibles pendant 3 ans, 243 cancers du poumon seront découverts (sur les 375B cancers du poumon incidents sur cette période), donnant lieu à 133 décès. Mais les 9625 personnes qui n’ont pas de néoplasie pourraient y trouver des incovénients : tous recevront une irradiation équivalent à 18 mois de rayonnement naturel, et 3667 auront une anomalie (nodule le plus souvent) scannographique, nécessitant pour 155 d’entre eux un examen complémentaire invasif (thoracotomie, thoracoscopie, médiastinoscopie, bronchoscopie ou biopsie ganglionnaire). Enfin, 23 personnes auront au moins une complication (conduisant au décès pour 2 d’entre elles).

5) Quelles propositions pour la pratique ?

Un dépistage du cancer du poumon peut être proposé, après information, aux individus âgés de 55 à 74 ans, avec un tabagisme à plus de 30 PA (actif ou sevré depuis moins de 15 ans), et n’ayant pas de symptômes évocateurs de cancer (le cadre du dépistage n’est en effet pas celui du diagnostic). Le dépistage a un intérêt s’il est répété de façon annuel pendant au moins 3 ans. L’information du patient est essentielle, en particulier sur les risques d’identification d’un nodule dans un cas sur trois, ce nodule correspondant à une lésion non cancéreuse dans 96% des cas. L’ordonnance du scanner doit mentionner l’absence d’injection, la nécessité d’une faible dose, et le contexte de dépistage. La prise en charge des personnes ayant un scanner positif relève d’équipes pluridisciplinaires spécialisées. La motivation des individus fumeurs pour une démarche de sevrage tabagique, parallèle au dépistage par scanner, est essentielle.

Sources :

– La revue du praticien de médecine générale, numéros 917, 918, 993
– www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/hbp_2003_recommandations.pdf
– www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-10/guide_k_bronchopulmonaires_finalweb__091013.pdf
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1360516/fr/pour-un-bon-usage-des-statines
– Article de Laurence Bastien et François Desgrandchamps sur l’HBP, Service d’urologie de l’hôpital Saint Louis
– Article du Dr David Rosenbaum sur les intolérances musculaires aux statines, unité de prévention des maladies cardiovasculaires, pôle cardiologie de la Pitié Salpétrière.
– Article du Dr Nicolas Girard sur le dépistage du cancer du poumon, Service de pneumologie de l’hôpital Louis-Pradel à Lyon.
– http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-03/ald_30_guide__prostate_web.pdf